Ubiquigent通過(guò)調(diào)節(jié)和利用泛素系統(tǒng)來(lái)支持并支持針對(duì)蛋白質(zhì)降解的藥物發(fā)現(xiàn)。

我們的化學(xué)和生物學(xué)平臺(tái)使我們能夠設(shè)計(jì)和開發(fā)新型化合物，作為戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系的一部分。同時(shí)，我們還提供對(duì)我們平臺(tái)和功能的訪問(wèn)，以評(píng)估合作伙伴的化合物。

Ubiquigent –您在泛素化和蛋白質(zhì)降解藥物發(fā)現(xiàn)方面的專業(yè)合作伙伴

在Ubiquigent，我們運(yùn)用了遍在蛋白系統(tǒng)的專業(yè)知識(shí)來(lái)開發(fā)一套全面的檢測(cè)方法，以支持您的藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。因此，無(wú)論您是對(duì)識(shí)別或表征去泛素化酶（DUB）酶抑制劑或泛素連接酶的調(diào)節(jié)劑感興趣，還是希望利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來(lái)觸發(fā)蛋白質(zhì)的降解-包括跨越先前的“不可負(fù)擔(dān)的”靶標(biāo)， –通過(guò)PROTAC或分子膠類型方法，我們擁有知識(shí)，化驗(yàn)方法和能力來(lái)支持和推進(jìn)您的藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃的每個(gè)步驟。

泛素化在各種細(xì)胞過(guò)程中的中心作用使負(fù)責(zé)泛素化和去泛素化的酶成為解決一系列人類疾病的具吸引力的藥物靶標(biāo)。自從諾貝爾獎(jiǎng)因發(fā)現(xiàn)“泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解”和獲得蛋白酶體抑制劑的臨床批準(zhǔn)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)以來(lái)，已有十多年的歷史，人們?cè)絹?lái)越有興趣利用泛素化機(jī)制的其他成分作為治療靶標(biāo)，例如DUB。

選擇性DUB抑制劑的開發(fā)受到以下方面的限制：對(duì)DUB生物學(xué)的了解不足，難以建立適用于化合物篩選的可靠的生化分析方法，用于評(píng)估DUB活性或抑制作用的細(xì)胞和體內(nèi)模型的局限性以及各種小分子的多效性DUB抑制劑（Harrigan et al。，2017）。在過(guò)去的十年中，泛用型科學(xué)家專注于構(gòu)建一套生化和細(xì)胞分析方法，以鑒定和表征篩選結(jié)果，消除假陽(yáng)性，確認(rèn)細(xì)胞靶標(biāo)參與以及探索分子的作用機(jī)理，以期為客戶提供支持藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。

通過(guò)我們的學(xué)術(shù)合作伙伴網(wǎng)絡(luò)，在藥物發(fā)現(xiàn)方面的集體經(jīng)驗(yàn)以及在遍在蛋白系統(tǒng)測(cè)定和藥物化學(xué)方面的廣泛深入的經(jīng)驗(yàn)，我們的科學(xué)家可以補(bǔ)充您針對(duì)疾病的專業(yè)知識(shí)，以幫助您確定真正的候選藥物。

向下滾動(dòng)以探索我們的藥物發(fā)現(xiàn)篩選平臺(tái)如何應(yīng)用于：

• 目標(biāo)識(shí)別和確認(rèn)
• DUB抑制劑的鑒定和表征
• 目標(biāo)參與和細(xì)胞選擇性分析
• 行動(dòng)機(jī)制研究
• PROTAC和分子膠
• E3連接酶

目標(biāo)識(shí)別和確認(rèn)

我們的PROTEOME profiler ™和DUB profiler -Cell™多重串聯(lián)質(zhì)譜支持平臺(tái)??是功能強(qiáng)大的補(bǔ)充方法，可支持目標(biāo)識(shí)別和驗(yàn)證目標(biāo)。

可以通過(guò)PROTEOME profiler ™揭示疾病狀態(tài)或其他實(shí)驗(yàn)刺激（例如細(xì)胞因子添加或應(yīng)激條件）引起的蛋白質(zhì)表達(dá)和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化 服務(wù)。由于檢查了細(xì)胞或組織的整個(gè)蛋白質(zhì)組，因此這是一種*無(wú)偏的方法，可用于識(shí)別上調(diào)或下調(diào)的目標(biāo)靶標(biāo)，包括但不限于泛素途徑。該工作流程非常靈活，可為您選擇的細(xì)胞系提供檢查，此外，多路程序可直接比較多個(gè)條件。利用等基因系進(jìn)行的后續(xù)實(shí)驗(yàn)（其中候選DUB（或連接酶）被基因刪除）可以進(jìn)一步證實(shí)這些靶標(biāo)與疾病的相關(guān)性（以及相關(guān)的途徑調(diào)節(jié)），從而提供可靠的靶標(biāo)驗(yàn)證。

該DUB 探查 -細(xì)胞™  平臺(tái)，專注于細(xì)胞或組織中的活動(dòng)的DUB。使用該測(cè)定法，我們可以研究與治療相關(guān)的細(xì)胞和組織中單個(gè)候選DUBs或整個(gè)活性“ DUBome”的活性，或者比較攜帶遺傳定義突變或經(jīng)各種刺激治療的同基因細(xì)胞對(duì)之間的活性DUBome。與PROTEOME profiler ™平臺(tái)一樣，DUB profiler -Cell™  工作流程具有高度的靈活性，可以檢查您選擇的細(xì)胞系。

DUB抑制劑的鑒定和表征

Ubiquigent的DUB profiler ™服務(wù)已確立為*的平臺(tái)，可用于鑒定和表征新型DUB抑制劑，并且已被領(lǐng)導(dǎo)小組采用以支持其藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。使用DUB profiler ™ 體外平臺(tái)可從您的資料庫(kù)中快速揭示化學(xué)起點(diǎn)，或利用該服務(wù)來(lái)支持化合物優(yōu)化的Q-SAR藥用化學(xué)循環(huán)，從而在我們廣泛的DUB面板中建立效價(jià)和選擇性。

我們服務(wù)的*賣點(diǎn)之一就是靈活性。我們的大多數(shù)客戶希望使用我們經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)DUB profiler ™，但如果您需要根據(jù)自己的需要量身定制檢測(cè)方法，例如調(diào)整預(yù)孵育參數(shù)或篩選任意數(shù)量的檢測(cè)試劑，我們很樂意與您合作來(lái)自我們廣泛研究小組的DUB，其化合物濃度不限。我們還能夠使用相同的分析形式快速確定由初篩產(chǎn)生的任何目標(biāo)化合物的IC ₅₀值。

我們很高興通過(guò)以下任何一種方法對(duì)您的化合物進(jìn)行進(jìn)一步分析：

• 在正交試驗(yàn)中確認(rèn)命中（例如DUB profiler -MALDI™）
• 確定化合物的可逆性，競(jìng)爭(zhēng)性/非競(jìng)爭(zhēng)性（包括但不限于使用DUB 加合物 ™分析）
• 消除假陽(yáng)性氧化還原循環(huán)化合物（REDOX profiler ™）

目標(biāo)參與和細(xì)胞選擇性分析

的DUB 探查 -細(xì)胞™測(cè)定允許您快速確認(rèn)測(cè)試中相關(guān)的細(xì)胞環(huán)境化合物-DUB目標(biāo)接合，并提供相對(duì)于蜂窩EC ₅₀相對(duì)于每DUB接合由復(fù)合值。因此，它是非常有互補(bǔ)DUB 探查 ™，它是對(duì)疾病的上下文高度相關(guān)的附加功能，因?yàn)槟憧梢栽儐?wèn)您選擇的細(xì)胞系（例如，一個(gè)在其中看到一個(gè)相關(guān)的表型/功能/治療/ PD該化合物的效果）。

行動(dòng)機(jī)制研究

我們的PROTEOME profiler ™服務(wù)中的候選化合物對(duì)疾病相關(guān)細(xì)胞的治療提供了有關(guān)候選化合物作用機(jī)理的寶貴信息。分析是*無(wú)偏見且在蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)的。時(shí)程和劑量反應(yīng)研究可以與無(wú)效的類似物或工具化合物一起有效地納入研究。使用PROTEOME profiler ™  確認(rèn)細(xì)胞中的主要靶標(biāo)，揭示完整的途徑和蛋白質(zhì)組學(xué)改變，并識(shí)別潛在的生物標(biāo)志物，以協(xié)助和加速臨床發(fā)展。

PROTAC和分子膠

靶向蛋白水解的嵌合體（PROTAC）或分子膠的使用是一種新的方式，可以“劫持”泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，從而引發(fā)與疾病有關(guān)的特定靶蛋白的降解，否則這些蛋白可能是化學(xué)上難以治療的。PROTAC的關(guān)鍵特征之一是它們的選擇性。但是，例如PROTAC MZ1已經(jīng)證明，關(guān)于選擇性的預(yù)測(cè)并不總是在細(xì)胞中得到證實(shí)。因此，任何有針對(duì)性的蛋白質(zhì)降解藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃的基本要素（使用PROTAC，分子膠或類似方法）都是能夠通過(guò)了解向下和潛在的向上調(diào)節(jié)來(lái)證明與疾病相關(guān)的細(xì)胞環(huán)境中的選擇性。細(xì)胞蛋白質(zhì)組個(gè)體成員的數(shù)量。

PROTEOME profiler ™  是一項(xiàng)新服務(wù)，可報(bào)告響應(yīng)任何細(xì)胞輸入而產(chǎn)生的相對(duì)蛋白質(zhì)組豐度變化，并在測(cè)試條件范圍內(nèi)提供相對(duì)定量。該平臺(tái)可用于確定單個(gè) PROTAC /分子膠的選擇性（例如，作為MOA研究的一部分或?qū)υS可機(jī)會(huì)進(jìn)行盡職調(diào)查），或?yàn)槲磥?lái)的開發(fā)確定不同的PROTAC /分子膠設(shè)計(jì)的優(yōu)先級(jí)。

即將發(fā)布我們的PROTAC profiler ™ 體外 Q-SAR分析平臺(tái)。

E3連接酶

幾位客戶已與Ubiquigent接觸，以利用我們對(duì)泛素途徑的知識(shí)和化驗(yàn)開發(fā)專業(yè)知識(shí)來(lái)開發(fā)新型的泛素系統(tǒng)靶標(biāo)化驗(yàn)，以支持其藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。一如既往，我們可以靈活地滿足客戶的要求；可以在Ubiquigent上針對(duì)客戶化合物庫(kù)篩選經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)定，或轉(zhuǎn)移至客戶實(shí)驗(yàn)室。作為一個(gè)例子，已經(jīng)將IDOL鑒定為阿爾茨海默氏病以及脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中LDL受體（LDLR）的調(diào)節(jié)和更新的重要目標(biāo)。我們已經(jīng)開發(fā)了HTS兼容的IDOL  分析方法，用于篩選化合物庫(kù)。

泛素系統(tǒng)

泛素級(jí)聯(lián)反應(yīng)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，以及對(duì)這種途徑中靶標(biāo)治療潛力的日益驗(yàn)證，正在引起學(xué)術(shù)界和行業(yè)研究人員對(duì)該領(lǐng)域的興趣。Ubiquigent正在通過(guò)先進(jìn)的藥物發(fā)現(xiàn)篩選平臺(tái)，  研究工具和  化學(xué)幫助這一道路，   這使研究人員能夠加深對(duì)泛素的基本和潛在生物化學(xué)的了解，并加快該領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)。

泛素化與磷酸化一樣，描述了可逆的翻譯后蛋白質(zhì)修飾。泛素化或“泛素化”可控制蛋白質(zhì)底物的命運(yùn)（就其周轉(zhuǎn)率而言）或其信號(hào)傳導(dǎo)功能。這是一個(gè)過(guò)程，涉及一個(gè)稱為泛素的76個(gè)氨基酸小蛋白與底物蛋白（也可能是另一個(gè)泛素分子）中賴氨酸殘基的ε-氨基共價(jià)結(jié)合的過(guò)程。這導(dǎo)致底物的單泛素化或多泛素化。后者是泛素鏈附著于底物蛋白的位置。鏈的結(jié)構(gòu)決定了蛋白質(zhì)是否以蛋白酶體或溶酶體依賴性方式調(diào)節(jié)特定的信號(hào)級(jí)聯(lián)或降解。

泛素化途徑的酶在許多細(xì)胞過(guò)程中起關(guān)鍵作用，這些過(guò)程包括但不限于底物蛋白的靶向蛋白酶體依賴性降解。底物泛素化過(guò)程涉及三類酶。 活化酶（E1s），  結(jié)合酶（E2s）  和  連接酶（E3s）。底物蛋白的泛素化取決于這三種酶的順序作用。在依賴于ATP的一步中，E1酶與泛素形成硫酯鍵，然后在E2酶上轉(zhuǎn)移至活性位點(diǎn)半胱氨酸的巰基，形成泛素-硫酯中間體。然后，E3充當(dāng)銜接子，以結(jié)合底物蛋白和被泛素“加載”的E2。E3促進(jìn)泛素和底物蛋白之間的異肽鍵形成。

盡管仍然涉及翻譯后修飾，盡管涉及功能蛋白而非功能基團(tuán)，但泛素化比磷酸化復(fù)雜得多。這主要是由于泛素形成各種不同連接類型和復(fù)雜性的聚泛素鏈的能力，而且還因?yàn)榇嬖谂c泛素類似的 進(jìn)一步相關(guān) （Ubl）蛋白（包括SUMO，NEDD8，ISG15和FAT10），盡管遵循類似的特定酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但對(duì)于Ubl修飾的目標(biāo)底物可能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。在進(jìn)一步的系統(tǒng)復(fù)雜性水平上，E3連接酶或底物的修飾可能會(huì)改變其修飾底物或修飾自身的能力。例如在E3連接酶的情況下通過(guò)NEDDylation（NEDD8是另一個(gè)Ubl），或者在E3連接酶和底物的情況下通過(guò)磷酸化。

PROTAC和分子膠

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是細(xì)胞控制受控蛋白質(zhì)更新的主要途徑，它由一系列將泛素鏈綴合至目標(biāo)蛋白質(zhì)的酶（E1活化酶，E2綴合酶和E3連接酶）組成。多泛素化-以及一系列使泛素鏈解偶聯(lián)的酶（去泛素化酶； DUB）- 詳情請(qǐng)參見此處 。通過(guò)UPS與蛋白質(zhì)偶聯(lián)的某些類型的泛素鏈可以指導(dǎo)該蛋白質(zhì)被細(xì)胞蛋白酶體復(fù)合物降解。

蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）和分子膠為小分子靶向降解目標(biāo)蛋白質(zhì)（POI）提供了一種方法。一種被描述為可以解決“非藥物”蛋白質(zhì)組的方法。PROTAC和相關(guān)的分子膠粘分子劫持UPS，以實(shí)現(xiàn)POI的“按需”降解。

PROTAC是一種異雙功能分子，由與待降解的POI結(jié)合的配體和與E3連接酶或E3連接酶底物結(jié)合適配器結(jié)合的配體組成。這兩個(gè)元件通過(guò)連接分子連接。POI與E3連接酶復(fù)合物結(jié)合形成三元復(fù)合物后，如果POI相對(duì)于E3連接酶復(fù)合物適當(dāng)定位，則POI可以被多泛素化。然后，POI被蛋白酶體復(fù)合物降解。由于PROTAC可以循環(huán)使用以重復(fù)此過(guò)程，因此PROTAC具有催化作用機(jī)制（MOA），因此是“事件驅(qū)動(dòng)”的。

分子膠是與PROTAC相關(guān)的分子，對(duì)E3連接酶或POI的結(jié)合親和力低，但增強(qiáng)了這種蛋白質(zhì)間相互作用，使POI與E3連接酶結(jié)合并隨后發(fā)生多泛素化和POI降解。像PROTAC一樣，分子膠顯示出事件驅(qū)動(dòng)的催化MOA。

人類DUB超級(jí)家族

下面介紹的是一組系統(tǒng)進(jìn)化樹，它們代表通過(guò)比較酶的去泛素化催化結(jié)構(gòu)域的序列同源性而構(gòu)建的去結(jié)合酶（DCE）家族。根據(jù)域（CDD，HHpred，Pfam和SMART）和結(jié)構(gòu)（PDB）數(shù)據(jù)庫(kù)的預(yù)測(cè)，表明了進(jìn)一步的酶結(jié)構(gòu)。經(jīng)英國(guó)利物浦大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所和整合生物學(xué)研究所的Michael Clague教授和SylvieUrbé教授許可，展示了這棵樹和傳說(shuō)。

治療區(qū)域和泛素系統(tǒng)

隨著細(xì)胞信號(hào)通路和網(wǎng)絡(luò)的揭示，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)修飾的多樣性和復(fù)雜性不斷增長(zhǎng)。泛素級(jí)聯(lián)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，以及在該途徑中對(duì)靶標(biāo)治療潛力的越來(lái)越高的驗(yàn)證，正在促使人們對(duì)以泛素系統(tǒng)為靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生興趣。

在本節(jié)中，我們?cè)噲D根據(jù)它們與關(guān)鍵治療領(lǐng)域的相關(guān)性，開始將泛素系統(tǒng)蛋白組裝成四類。這并非是詳盡無(wú)遺的清單，而是重點(diǎn)介紹了各種治療領(lǐng)域中的一些新工作，并且增加了各種泛素系統(tǒng)蛋白的概念的重要性，這些蛋白是潛在的藥物化學(xué)和藥物治療新靶標(biāo)。

腫瘤科

心血管，炎癥和代謝

神經(jīng)和肌肉骨骼

胃腸，肝和腎

心血管，炎癥和代謝

心臟動(dòng)態(tài)平衡需要有效的蛋白質(zhì)更新，因此蛋白酶體功能受損越來(lái)越多地與心臟病有關(guān)。已經(jīng)確定了特定的泛素蛋白酶體和溶酶體降解以及心血管生物學(xué)，炎性疾病和代謝性疾病的潛在非降解機(jī)制，此外，許多此類細(xì)胞途徑已被提議為臨床相關(guān)靶標(biāo)。例如在循環(huán)低密度脂蛋白的調(diào)節(jié)中。

下面我們列出了一些目標(biāo)和疾病的關(guān)聯(lián)，重點(diǎn)介紹了各種治療領(lǐng)域的新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標(biāo)可能會(huì)被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標(biāo)物的進(jìn)一步治療應(yīng)用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學(xué)協(xié)會(huì)，并幫助我們建立這一目標(biāo)資源。在這里提交您的建議。

點(diǎn)擊這里查看參考清單

在心血管組織 ^71中表達(dá)的靶標(biāo)

造血系統(tǒng)
的DUB：A20，  AMSH-LP，CYLD，EIF3H，OTUD5，PRPF8，USP3，USP4，USP7，USP8，USP9Y，USP15，USP20，USP25，USP28，USP33，USP34，USP36，USP39，USPL1 
E3連接酶：CBL，三重奏

心臟
的DUB：OTUB1，OTUD6A，USP13
E3連接酶：  CUL5 / Rnf7，DCNL1，  IDOL，癢，MURF1

造血系統(tǒng)中泛素相關(guān)的靶點(diǎn)  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過(guò)度表達(dá)，[] –變異

免疫調(diào)節(jié)
DUB：A20  ⁵⁴，塞尚  ⁶⁴，OTUD5  ⁵²，OTULIN  ⁵⁵，USP4  ³¹，USP20  ⁴¹
E3里加斯：IPAH9.8  ⁶⁹，ITCH  ⁶
泛素結(jié)合蛋白：[ NEMO ] ⁷⁹

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
E3連接酶：Cul1 / Rbx1  ¹⁴

脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)
的DUB：USP8  ⁵⁹
E3連接酶：IDOL  ^1，2，59

心肌病
DUB：USP3，BRCC3 
E3連接酶：MURF1  ²⁵

白血病
DUB：[ A20 ]  ⁵⁵，BAP1  ⁶¹，[BRCC3]，↓ USP1，↑USP11，↑USP13，↑USP46 
E3里加斯：TRIAD  ²³，[ CBL ] ^75，76，  Cul5 / Rnf7  ¹⁰

造血系統(tǒng)癌癥
DUB：[ USP9x ]

腎小球腎炎
DUB：↑  OTUB1  ⁵¹

骨髓瘤
DUB：USP7 ³³
E3連接酶：[ CBL ] ⁷⁴
蛋白酶體（蛋白酶催化位點(diǎn)）^77，78

↓–下調(diào)，↑過(guò)表達(dá)，[] –變異

胃腸，肝和腎

在腸道，肝臟和腎臟中發(fā)現(xiàn)的各種細(xì)胞類型中，很明顯普遍需要適當(dāng)控制蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。這些組織中發(fā)生的病理學(xué)不僅與泛素級(jí)聯(lián)反應(yīng)而且與一般細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面都越來(lái)越緊密地聯(lián)系在一起。

這并不是要詳盡列出目標(biāo)和疾病的關(guān)聯(lián)，而是要重點(diǎn)介紹各種治療領(lǐng)域的新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標(biāo)可能會(huì)被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標(biāo)物的進(jìn)一步治療應(yīng)用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學(xué)協(xié)會(huì)，并幫助我們建立這一目標(biāo)資源。在這里提交您的建議。

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組織類型⁷¹表達(dá)的泛素系統(tǒng)靶標(biāo) 

消化系統(tǒng)
DUB：  AMSH-LP，BRCC3，MPND，USP12，YOD1

肝臟和膽道系統(tǒng)
DUB：塞尚，MPND，OTUB2，USP18，USP26，USP29，USP30，USP31，USP35，USP40，USP43 
E3里加斯：  Cul1 / Rbx1，Cul1 / Skp1 / Rbx1，IDOL，ITCH，RNF8

腎臟系統(tǒng)
DUBs：OTUD3，USP2，USP21，USP45 
E3里加斯：Cul1 / Rbx1，  Cul1 / Skp1 / Rbx1，DCNL1，ITCH

泛素系統(tǒng)靶向胃腸道，肝臟和腎臟疾病  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過(guò)度表達(dá)，[] –變異

食道癌
DUB：↑ USP17， ↓ USP46

胃癌
DUBs：↓ AMSH，↑ USP1
E3連接酶：  Cul1 / Skp1 / Rbx1  ⁶⁸

大腸癌
DUB：[ A20 ]，[ Ataxin-3L ]，[塞尚]，[塞尚2]，[USP17]，[MYSM1]，[ OTUD3 ]，[OTUD4]，[ USP2 ]，[USP3]，[ USP4 ] ，[ USP5 ]，[ USP6 ]，[ USP7 ]，[ USP8 ]，[ USP9x ]，[USP9Y]，[USP11]，[USP13]，[USP16]，[USP19]，[ USP21 ]，[ USP25 ]，[ [USP26]，[ USP28 ]，[USP29]，[USP31]，[USP32]，[USP33]，[ USP34 ]，[USP36]，[USP42]，[USP44]，[USP45]，[USP47]，[USP48] ，↓USP49，[USP51]，[USP54]，[USPL1]，[VCPIP1]

大腸癌
DUBs：↑ AMSH-LP，↓塞尚，↑EIF3H，↓MPND，↓ JOSD1，↓ OTUD1，↑ OTUD6B，↑OTUB2，↓ UCHL1，↑ UCHL1  ⁴⁷，↑ UCHL3，↓ USP2，USP9x  ³⁵，↑ USP14  ³⁷，↑USP17，↑USP22，↓USP53，↑USPL1 
E3連接酶：  RNF8  ⁷⁰

肝癌
DUB：[PRPF8]，↑USP14  ³⁶，[ USP25 ]，[USP38]，[USP40] 
E3連接酶：SMURF1  ²⁰

尿路癌
DUBs：[ USP2 ]，[ USP4 ]，[ USP5 ]，[USP26]，[USP48]，[VCPIP1]

腎癌
DUBs：↑ AMSH-LP，[BAP1]  ⁶⁰，↓ UCHL1，↓ USP2，↓ USP5，↑ USP14，↑USP34，↓USP46 
E3里加斯：  Cul3 / Rbx1  ¹³，Cul5 / Rnf7  ¹¹

膀胱癌
DUB：↑ OTUB1，↑ USP4，USP2  ²⁹
E3連接酶：Cul3 / Rbx1  ¹²

腎小球腎炎
DUB：↑ OTUB1  ⁵¹

糖尿病
DUB：OTUB2  ⁵⁰

↓–下調(diào)，↑過(guò)表達(dá)，[] –變異

神經(jīng)和肌肉骨骼

缺乏或失去對(duì)泛素和自噬信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的充分控制的原因已歸因于神經(jīng)退行性疾病并與之相關(guān)。神經(jīng)元在很大程度上依賴于這些系統(tǒng)的正常運(yùn)行才能正常運(yùn)行，從而使脆弱的神經(jīng)元的功能紊亂可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加和細(xì)胞死亡。肌肉更新的調(diào)節(jié)也與泛素系統(tǒng)的控制有關(guān)。

這并不是要詳盡列出目標(biāo)和疾病的關(guān)聯(lián)，而是要重點(diǎn)介紹各種治療領(lǐng)域新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標(biāo)可能會(huì)被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標(biāo)物的進(jìn)一步治療應(yīng)用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學(xué)協(xié)會(huì)，并幫助我們建立這一目標(biāo)資源。在這里提交您的建議。

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在CNS，PNS和肌肉組織中表達(dá)的泛素系統(tǒng)靶標(biāo)  ⁷¹

腦
的DUB：共濟(jì)失調(diào)-3L，Cezanne2，MYSM1，OTUB1，TRABID，UCHL1，USP3，USP6，USP9X，USP11，USP14，USP21，USP22，USP26，USP29，USP32，USP33，USP42，USP46，USP51，USP54 
E3連接酶：  CUL1 / Rbx1，  Cul1 / Rbx1 / Skp1，Cul3 / Rbx1，Cul5 / Rnf7，DCNL1，CHIP，  IDOL，ITCH，RNF8，RNF11，ZNRF2  ⁸

脊髓
DUB：AMSH

骨骼肌
DUB：CSN5，EIF3F，OTUB2，OTUD1，USP2，USP13，USP19，USP38，USP39，USP49，USP54 
E3里加斯：  IDOL，  ITCH，CHIP，  Cul5 / Rnf7，MURF1

泛素系統(tǒng)靶向神經(jīng)和肌肉疾病  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過(guò)度表達(dá)，[] –變異

抑郁抑郁癥
：USP46

帕金森氏病
DUBs：UCHL1，USP25，USP40，Ataxin-3  ⁵³
E2共軛酶：Ube2A ⁸¹
E3天gas座：RNF11  ²¹，  Parkin  ²⁷

阿爾茨海默氏病
DUBs：USP14  ³⁸
E1激活酶：APP-BP1 / UBA3  ⁷³
E3里加斯：Cul1 / Rbx1  ¹⁵，  CHIP  ^3，5，Parkin  ²⁶

神經(jīng)退行性疾病
DUBs：Ataxin-3，  UCHL1  ⁴⁶
E2共軛酶：Ube2A ⁸¹，Ube2H ⁸³，Ube2K ⁸⁵
E3天gas座：RNF11 ²²，DCNL1  ²⁴，CHIP  ⁴

與腦相關(guān)的癌癥
DUB：↓Cezanne2，↓ UCHL1，↑ USP1，↑USP3，[ USP5 ]  ³²，↓USP11，[ USP15 ]  ³⁹
E3 Ligases：CHIP  ⁷

肌肉骨骼疾病和萎縮
E1激活酶：[ Ube1 ] ⁷²
E2結(jié)合酶：  Ube2H ⁸³
E3里加斯：↑  MuRF1 ⁹⁰
DUBs：  Ataxin-3，  Ataxin-3L，USP14  ⁴⁰，USP19  ⁴⁰
UBP：[ Optineurin ] ⁸⁰

腫瘤科

不受控制的細(xì)胞分裂是腫瘤的標(biāo)志，細(xì)胞分裂失調(diào)，細(xì)胞凋亡和對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)突顯了這一點(diǎn)。腫瘤的微環(huán)境可能顯示出細(xì)胞代謝改變和蛋白酶體活性增加。細(xì)胞失調(diào)的許多方面以及在腫瘤學(xué)中進(jìn)行治療性干預(yù)的機(jī)會(huì)都涉及泛素級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)方面，例如癌基因的調(diào)控和腫瘤抑制因子的轉(zhuǎn)換。

這并不是要詳盡列出目標(biāo)和疾病的關(guān)聯(lián)，而是要重點(diǎn)介紹各種治療領(lǐng)域的新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標(biāo)可能會(huì)被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標(biāo)物的進(jìn)一步治療應(yīng)用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學(xué)協(xié)會(huì)，并幫助我們建立這一目標(biāo)資源。在這里提交您的建議。

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遍在蛋白系統(tǒng)與腫瘤相關(guān)的靶標(biāo)  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過(guò)度表達(dá)，[] –變異

乳腺癌
DUBs：↑塞尚  ⁶⁵，[CSN6]，[EIF3H]，↑ OTUB2，↓ USP2，↑ USP14，USP11  ^62，63，[ USP15 ]，↓USP16，↓USP22，↑USP22，↓USP24，
↑ USP28  ⁴³， ↑USP32，USP35  ⁶⁴，↓USP44，↓USP46，↓USP47，↓USP53 
E2共軛酶：Ube2Q1 ⁸⁶，Ube2Q2 ⁸⁷
E3里加斯：WWP1  ¹⁷，SMURF1  ¹⁸，SMURF2  ¹⁸

宮頸癌
DUBs：↑USP17，UCHL3  ⁴⁸
E2結(jié)合酶：Ube2S ⁸⁸
E3連接酶：↑ BIRC2  ⁹

卵巢癌
DUB：↑ USP2，↑ USP14，↓ USP15，[ USP15 ]，[USP34]，↑ USP36  ⁴⁴，OTU1  ⁴⁹

肺（NSCLC）
DUB：↑CSN5，↑ JOSD1，↓ OTUD1，↓ USP1  ²⁸，↑ USP4，  USP8  ⁵⁸，↑ USP9x，↑USP17，↓ USP25  ⁴²，↓USP53，↑ UCHL1
E2結(jié)合酶：Ube2C ⁸²，Ube2C ⁸²，Ube2T ⁸⁹
E3 Ligases：RNF8  ¹⁶

肺（SCLC）
DUB：↑ USP4，↓  USP4

淋巴瘤
DUB：↓ A20，↓ JOSD1，↓ OTUD1，↓USP22，↓ USP28，↓USP34，↓ USP36，↓USP53，↓USPL1，[PRPF8]，[ USP9x ]，↑BRCC3，↑USP31

黑色素瘤
DUB：[BAP1]，↑CSN5，USP8  ⁵⁷，↑USP10，↑USP11，↑USP22，↑USP48 
E3里加斯：Cul1 / Rbx1  ⁶⁷，Cul1 / Skp1 / Rbx1  ⁶⁷

皮膚癌
的DUB：[ 共濟(jì)失調(diào)蛋白-3L ]，[Cezanne2]，[ CYLD ]  ⁴⁵，[USP17]，[MYSM1]，[PRPF8]，[ USP2 ]，[ USP4 ]，[ USP5 ]，[ USP6 ]，[ USP7 ] ，[ USP8 ]，[ USP9x ]，[USP9Y]，[USP13]，[ USP19 ]，[ USP25 ]，[USP26]，[ USP28 ]，[USP29]，[USP31]，[USP32]，[USP34]，[ [ USP36 ]，[USP37]，[USP42]，[USP44]，[USP47]，[USP48]，↓USP49，[USP51]，[USPL1]，[VCPIP1]

前列腺癌
DUB：  USP2  ³⁰

骨髓瘤
DUB：USP7  ³³
E3連接酶：[ CBL ] ⁷⁴ 
蛋白酶體（蛋白酶催化位點(diǎn)）^77，78

胰腺癌
DUB：USP9x  ³⁴

腦癌
的DUB：↓Cezanne2，↓ UCHL1，↑ USP1，↑USP3，↓USP11，[ USP15 ] 
E3連接酶：CHIP  ⁷

食道癌
DUB：↑ USP17， ↓ USP46

胃癌
DUB：↓ AMSH，↑ USP1

大腸癌
DUB：[ A20 ]，[ Ataxin-3L ]，[塞尚]，[Cezanne2]，[USP17]，[MYSM1]，[ OTUD3 ]，[OTUD4]，[ USP2 ]，[USP3]，[ USP4 ] ，[ USP5 ]，[ USP6 ]，[ USP7 ]，[ USP8 ]，[ USP9x ]，[USP9Y]，[USP11]，[USP13]，[USP16]，[ USP19 ]，[ USP21 ]，[ USP25 ]，[ [USP26]，[ USP28 ]，[USP29]，[USP31]，[USP32]，[USP33]，[ USP34 ]，[USP36]，[USP42]，[USP44]，[USP45]，[USP47]，[USP48] ，↓USP49，[USP51]，[USP54]，[USPL1]，[VCPIP1]

大腸癌
DUBs：↑ AMSH-LP，↓塞尚，↑EIF3H，↓MPND，↓ JOSD1，↓OTUD1，↑ OTUD6B，↑ OTUB2，↓ UCHL1，↑ UCHL1  ⁴⁷，↑ UCHL3，↓ USP2，USP9x  ³⁵，↑ USP14  ³⁷，↑USP17，↑USP22，↓USP53，↑USPL1 
E3連接酶：  RNF8

肝癌
DUB：[PRPF8]，↑ USP14  ³⁶，[ USP25 ]，[USP38]，[USP40] 
E3連接酶：SMURF1  ²⁰

尿路癌
DUBs：[ USP2 ]，[ USP4 ]，[ USP5 ]，[USP26]，[USP48]，[VCPIP1]

腎癌
DUBs：↑  AMSH-LP，[BAP1]，↓ UCHL1，↓ USP2，↓ USP5，↑ USP14，↑USP34，↓USP46 
E3里加斯：Cul3 / Rbx1  ¹³，Cul5 / Rnf7  ¹¹

膀胱癌
DUB：↑ OTUB1，↑ USP4，USP2  ²⁹
E3連接酶：Cul3 / Rbx1  ¹²

白血病
DUB：[BRCC3]，↓ USP1，↑USP11，↑USP13，↑USP46 
E3里加斯：TRIAD  ²³，[ CBL ] ^75，76，  Cul5 / Rnf7  ¹⁰

造血系統(tǒng)癌癥
DUB：[ USP9x ]

↓–下調(diào)，↑過(guò)表達(dá)，[] –變異